新發現丨乳腺癌腫瘤干細胞調控鐵死亡及轉移的克隆化增殖新機制

時間:2022-03-29

近日,中國科學技術大學生命醫學部教授朱濤課題組在《自然-通訊》(Nature Communications)上,發表了題為Cancer Stem Cell Regulated Phenotypic Plasticity Protects Metastasized Cancer Cells from Ferroptosis的研究論文。


研究發現乳腺癌腫瘤干細胞調控鐵死亡及轉移的克隆化增殖新機制

腫瘤干細胞具有自我更新、高度轉移和治療抵抗能力,在腫瘤的惡性進展中發揮關鍵作用。腫瘤干細胞和非腫瘤干細胞群體在腫瘤發展過程中維持著亞群間的動態平衡,每個亞群均可重構出整個腫瘤細胞群體。然而,維持腫瘤細胞亞群間動態平衡的機制,以及這種現象在腫瘤發生發展中的作用尚不清楚。



課題組通過體外共培養及小鼠體內共移植研究體系發現,乳腺癌腫瘤干細胞可以通過分泌細胞因子負反饋抑制其自身干細胞特性。高通量篩選、熒光素酶報告等實驗發現,DKK1在腫瘤干細胞分泌組中具有重要作用。進一步功能實驗表明,腫瘤干細胞調控的自主性抑制作用可促進遠端轉移處的腫瘤干細胞脫離靜息狀態,促使轉移灶的克隆化增殖。在多種乳腺癌轉移模型中,DKK1的小分子抑制劑幾乎可以完全阻斷肺轉移的發生。

鐵死亡是非凋亡的細胞死亡過程,與細胞的異常代謝及脂質過氧化相關。相較于原位乳腺癌,肺轉移灶處于高活性氧及高鐵死亡的壓力下。研究表明,腫瘤干細胞由于高侵襲特性,在肺轉移灶相對富集,富集的腫瘤干細胞可以分泌DKK1負反饋抑制其干細胞特性。由于腫瘤干細胞對鐵死亡高度敏感,DKK1調控的腫瘤干細胞特性抑制可以保護肺轉移細胞免受鐵死亡,促進轉移灶的生長。

該研究創新性地提出了抑制腫瘤的轉移性克隆化增殖步驟,而非腫瘤侵襲步驟可以有效抑制腫瘤轉移的發生。該工作闡明了腫瘤干細胞調控的表型可塑性在腫瘤轉移性定植中的作用,并提供了抑制轉移的創新治療策略。

研究工作得到自然科學基金和中國科大新醫學基金的支持。清華大學科研人員參與研究。



相關關鍵詞: 干細胞

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