干細胞療法在肝病的臨床治療現狀及應用前景

時間:2022-09-06

肝臟是人體內更大的化工廠,是以代謝功能為主的重要器官,扮演著去氧化、儲存肝糖、分泌性蛋白質合成、制造消化系統所需的膽汁等角色。同時肝臟也是少數能自我修復、天然更新失去組織的器官。只要有1/4的正常肝組織,就可以生成一個全肝。


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據保守估計,中國乙肝病毒感染者約7000萬,其中僅慢性患者就有2800萬;丙肝病毒感染者760萬(慢性患者456萬),可填滿整個南京城的居住空間。而每年死于肝炎導致的肝硬化和原發性肝癌者足有33萬,幾乎等同于覆滅了一個冰島共和國。


肝臟是人體內沒有痛覺神經的器官,默默承擔著人體1200多種生化功能卻從不喊累,甚至肝病的表現也是很隱晦的,最突出的癥狀就是疲倦乏力和不思飲食。由于肝臟的這種復雜性和多樣性,傳統的藥物治療在治療肝病的同時也對肝臟造成了不可逆轉的傷害。


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肝功能嚴重障礙或失代償臨床癥候群,病死率極高,目前內科及人工肝治療只能姑息對癥,肝移植是最終有效的辦法,但肝移植受肝源、費用限制,迫切需要尋找新的有效治療方法。干細胞因其自我更新和分化潛能為肝衰竭的治療提供了新的方向,近年來有較多相關研究報道。



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肝功能衰竭
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肝衰竭是由多種原因引發的肝功能嚴重障礙或失代償臨床癥候群,病死率極高,目前內科及人工肝治療只能姑息對癥,肝移植是最終有效的辦法,但肝移植受肝源、費用限制,迫切需要尋找新的有效治療方法。干細胞因其自我更新和分化在肝衰竭的治療方面表現出顯著的應用潛力。


2012 年一項研究評估了乙型肝炎病毒相關的ACLF患者的(臍帶間充質干細胞UC-MSCs)治療的安全性和初始療效。


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UC-MSC治療時間表-急性慢性肝衰竭(ACLF)患者.

隨訪時間由48周延長至72周.


該研究共納入43名(慢加急性肝衰竭 ACLF)患者,24例患者接受UC-MSCs治療,19例患者接受鹽水對照治療,以4周間隔給予UC-MSCs 治療3次,在48周或72周評估發現UC-MSCs 可改善ACLF患者病情,顯著增加生存率,并驗證其治療具有一定的安全性。


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UC-MSC輸注改善了慢性肝衰竭患者的血清甲胎蛋白(-FP)水平。


干細胞移植治療肝衰竭主要機制在于免疫調節或產生相關細胞因子及生長因子抑制炎癥、促進殘存肝細胞增殖、組織修復等,有效性及安全性初步明確。



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肝硬化
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我國肝硬化發病率逐年增高,失代償期患者內科治療效果欠佳,病情易反復并逐漸加重,生活質量極差,近年干細胞移植治療肝硬化也初見成效。


一項多中心、隨機研究中通過自體 BM-MSCs 動脈輸入移植治療 72 例酒精性肝硬化患者,觀察可在組織學水平改善肝臟纖維化,改善肝功能水平,并證實具有安全性。國內一項回顧性研究[3]觀察人UC-MSCs 治療失代償性乙型肝炎肝硬化的安全性與療效,入組乙型肝炎肝硬化失代償期患者60例,對照組120人,發現經UC-MSCs 治療后可改善治療組患者膽堿酯酶及白細胞水平,降低Child-Pugh評分,且具有安全性,分析可能機制為 UC-MSCs 移植后能夠歸巢并定植到病損的肝組織,刺激肝細胞增殖,修復受損的肝組織,抑制肝纖維化。




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非酒精性脂肪性肝病
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目前該病在全世界發病率逐年增加,是一種被嚴重低估的慢性肝損傷疾病,疾病最初可僅表現為脂滴累積,但隨著疾病進展,會逐漸發展為非酒精性脂肪肝炎,甚至發展至肝硬化、肝癌。干預治療除飲食控制、運動,降血脂等之外,目前尚無效果明確的針對性藥物,近期有兩項體內實驗研究顯示干細胞移植有助于改善非酒精性脂肪肝。



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自身免疫性肝病
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該病在我國患病率逐年增加,臨床中治療手段有限,且一定數量的患者對內科針對性的治療反應欠佳,尋找新的治療方法一直是自身免疫性肝病研究的方向之一。在一項以基因間充質干細胞研究中,10例對熊去氧膽酸治療應答不佳的PBC患者接受異基因骨髓MSCs治療后[6],外周淋巴細胞中CD8+T 細胞數量減少,同時CD4+CD25+Foxp3+T細胞增多,肝功能指標改善,且治療過程安全。


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圖片源自:參考資料[7]


另一項研究發現[7]間充質干細胞可通過激活程序性死亡-1(programmed death 1,PD-1)通路,發揮免疫抑制作用,改善自身免疫性肝炎小鼠的肝損傷。這些研究均提示干細胞移植可改善免疫反應從而改善自身免疫性肝病肝損傷。


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綜上所述,隨著干細胞技術的發展,人類肝臟再生一定會取得了更大的研究進展,為肝臟疾病患者帶來希望,而肝病等一系列傳統手段難以治療的疑難雜癥終將被治愈。
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